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胰岛素是许多糖尿病患者每天控制血糖的基本药物。然而，胰岛素成瘾和胰岛素致癌等内容已经在互联网上传播，这让糖尿病患者感到担忧。中国最大的海外医疗服务机构圣诺建议，糖尿病患者应该听从医生的建议使用胰岛素，不要因为阅读错误信息而根据个人喜好盲目停止使用。
人胰岛素类似物甘精胰岛素(lantus)被称为长效胰岛素，因为它与胰岛素受体的结合时间比天然胰岛素更长，并且能够更长时间地发挥降血糖作用。如此优秀的治疗糖尿病的药物应该会给糖尿病患者带来好消息，但过去几年长效胰岛素诱发的癌症风暴让糖尿病患者忧心忡忡。
一石激起千层浪
长效胰岛素的致癌性问题源于对糖尿病高癌症风险的临床观察。以往的大数据分析显示，除前列腺癌(0.84)外，糖尿病与子宫内膜癌(2.10)、胰腺癌(1.82)、结直肠癌(1.30)、膀胱癌(1.24)和乳腺癌(1.20)高度相关。
由于糖尿病和癌症是继发性的或同时发生的，所以要么是胰岛素相关的高胰岛素血症，要么是葡萄糖相关的高血糖症，但没有人能说哪个是错的。2009年，几个研究团队突然出现，异口同声地说长效胰岛素增加了癌症风险。同年6月30日，《糖尿病》在网上发表了四篇研究论文，揭示了长效胰岛素在阳光下的致癌风险评估结果。
德国研究小组的研究表明，与人类胰岛素相比，甘精胰岛素的使用与癌症风险呈剂量依赖性。与双胍类药物相比，胰岛素和磺脲类药物与实体瘤风险增加有关，但乳腺癌的发病率并未增加。然而，不同胰岛素产品之间的肿瘤风险没有差异。瑞典研究小组指出，与其他胰岛素相比，单独使用甘精胰岛素的女性患乳腺癌的风险增加，但患癌症的总风险并没有增加。根据苏格兰小组的研究，与使用其他胰岛素的患者相比，仅使用甘精胰岛素的患者具有更高的总肿瘤发病率，包括乳腺癌的发病率，但是当甘精胰岛素与其他胰岛素联合使用时，不会增加肿瘤风险。
这棵树想要安静，但是风不会停
几年过去了，暴风雨平息了吗？随着世界上几个权威机构相继发表声明，导致癌症的长效胰岛素风暴已经逐渐平息。2011年，美国食品和药物管理局(fda)发表声明称，医生应该继续及时开药。2012年，美国糖尿病协会(ada)声明甘精胰岛素不会增加癌症风险。2013年，欧洲药品管理局(emea)也宣布甘精胰岛素不会增加癌症风险。现在看来，这只是一个擦肩而过。
然而，仍然有许多负面的结果相继发表。例如，意大利的研究表明，当患者使用0.3国际单位/千克的甘精胰岛素时，肿瘤发生的风险增加。英国研究指出，甘精胰岛素在使用的前五年不会增加患乳腺癌的风险，但在使用甘精胰岛素超过五年后，患乳腺癌的风险会增加，特别是对于以前使用过普通胰岛素的患者。荷兰的研究表明，使用甘精胰岛素和其他胰岛素类似物的患者比使用人胰岛素的患者总体癌症发病率低，但使用甘精胰岛素的患者乳腺癌发病率高于使用人胰岛素的患者。
2015年，两篇论文提到胰岛素的潜在致癌性，一篇指出长期注射胰岛素的2型糖尿病妇女患乳腺癌的风险增加，另一篇指出胰岛素是绝经前妇女患子宫内膜癌的高危因素。
一波又一波
虽然长效胰岛素的问题已经结束，但争论并没有停止，这个问题仍然存在:为什么糖尿病患者患癌症的风险很高？糖尿病患者癌症的高发病率是否与胰岛素抵抗、高胰岛素血症或高血糖有关？换句话说，糖尿病和癌症是并发的还是继发的？并发性意味着糖尿病和癌症有一个共同的原因，而继发性意味着糖尿病导致癌症或糖尿病使癌症易感性。
我们先来谈谈并发性。尽管糖尿病和癌症的病因学仍无定论，但有迹象表明两者都源于慢性炎症。然而，根据该假说，糖尿病似乎是由不能合成胰岛素的胰岛细胞的炎性损伤(1型)或不能感知胰岛素信号的下丘脑的炎性损伤(2型)引起的，而癌症可能是由炎症引起的dna损伤(基因突变)或表观遗传修饰引起的。从这个意义上说，糖尿病和癌症之间的关系是并发的，而不是继发的。
上述病因学假说可信吗？还没有答案。然而，如果你浏览文献，不难发现有研究结果表明，肥胖会导致各地糖尿病和癌症风险的增加。进一步追踪将揭示内脏脂肪(而非皮下脂肪)的积累实际上是肠道微生态失调的必然结果，因为肠壁的完整性被破坏，内毒素漏入血液，慢性低度炎症扩散到全身。
让我们再来谈谈第二个问题。这涉及生长激素(gh)-胰岛素样生长因子1(igf1)/胰岛素信号轴，因为igf1是GH依赖性的，而胰岛素与igf1同源，其受体结合是可互换的。更重要的是，胰岛素主要起代谢调节(葡萄糖摄取)的作用，而igf1主要起促进增殖(有丝分裂)的作用。
从上图可以看出，igf1的增殖作用可以促进癌细胞的生长，胰岛素也可以通过激活erk途径促进癌细胞的生长。因此，流行的观点是，2型糖尿病患者胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症会促进肿瘤的发生，于是出现了一个无法解决的悖论:一方面，制造商竭力否认长效胰岛素的致癌性，另一方面，研究者强调胰岛素确实具有潜在的致癌性。胰岛素已经成为高度致癌的东西！
在黑暗中会看到另一个村庄
因为胰岛素和igf1具有重叠的功能，所以igf1也具有降血糖作用。从逻辑上讲，糖尿病患者由于igf1胰岛素受体功能缺乏，必然会同时出现高胰岛素血症和高胰岛素1贫血。然而，事实上，2型糖尿病患者血液中的igf1浓度降低了。在这种情况下，继发于糖尿病的癌症呢？胰岛素会导致癌症吗？
针对这个有争议的问题，我们最近进行了一项有趣的实验，分析高浓度胰岛素和高浓度葡萄糖对肿瘤细胞生长的影响。令人惊讶的是，外源性胰岛素实际上抑制了肿瘤标志物甲胎蛋白和细胞周期蛋白d1在垂体肿瘤细胞中的表达，并且在一定范围内浓度越高，抑制作用越强！
考虑到垂体肿瘤可以分泌生长激素，胰岛素可能发挥不同的作用并不奇怪。因此，我们试图研究胰岛素抑制垂体肿瘤生长的机制。结果表明，胰岛素对gh表达影响不大，但显著下调了igf1的表达。这个结果有些令人惊讶，但是它与糖尿病患者中igf1减少的真实情况相一致。
至于为什么胰岛素下调胰岛素样生长因子1的表达，目前还没有确切的答案。我们推测高浓度的胰岛素可能足以抵消igf1的代偿功能，因为细胞外葡萄糖浓度显著降低。已经指出，随着葡萄糖浓度的降低，胰岛素浓度也降低，这导致IGF-1结合蛋白1(igfbp1)浓度的降低和IGFB1生物活性的急剧降低。
血糖降低可导致胰岛素分泌减少、igf-BP1浓度升高和igf活性降低。较低浓度的IGF和胰岛素分别与IGF-R1、hr和ir结合，使整个细胞增殖信号转导通路活性降低，包括irs1、akt、mtor和s6k等。
因此，我们用高浓度葡萄糖验证了上述推论，并发现在培养基中添加高浓度葡萄糖可以上调afp和Cyclin D的表达。也就是说，低浓度葡萄糖和高浓度胰岛素对肿瘤标志物具有相同的作用。因此，葡萄糖是促进肿瘤生长的关键，而不是胰岛素。这是因为肿瘤缺乏线粒体，不能进行有氧呼吸，只能通过消耗大量葡萄糖来产生有限的能量来生存。当然，由于胰岛素控制葡萄糖代谢，目前还不能排除胰岛素对肿瘤生长的可能影响。
来自其他山脉的石头可以攻击玉石
最后，回顾一下糖尿病和癌症之间的关系。尽管相互关系复杂，结论不同，但似乎可以从二甲双胍不仅能治疗糖尿病，还能预防癌症的事实中找到一些线索。已经发现二甲双胍不仅是ampk的激活剂，而且作用于线粒体呼吸链，通过线粒体解偶联促进线粒体再生。这可能表明糖尿病和癌症的汇合点可能是线粒体功能障碍，只要能唤醒线粒体，糖尿病和癌症就能治愈。
如果我们了解这一关键环节，二硝基酚(dnp)可以减肥并降低糖尿病和癌症的风险就不足为奇了，因此我们可以理解为什么二甲双胍、白藜芦醇和雷帕霉素具有抗衰老和抗癌作用。这就是所谓的一因多果的神奇效果。只要我们掌握了线粒体类，所有的项目如肥胖、衰老、糖尿病和癌症都可以打开。这就是课堂！
最后，圣诺家族还建议糖尿病患者应正确对待用药，不要因为个人好恶而盲目停用某一类药物，这会影响治疗。
部分文字摘自曾庆平的科学网博客
