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原始的何笑松返朴研究证实了安慰剂效应可以调节免疫反应，增强抗感染能力。 也确实有“乐观的癌症患者会活得更长”。 今天我们来谈谈安慰剂通过“欺骗”脑内的奖项系统来发挥疗效的方法。 作者|何笑松(加利福尼亚大学戴维斯医学院退休教授)在第二次世界大战中，哈佛医学院的比切尔医生在前线野战医院发现，紧急情况下有人用生理盐水代替吗啡止痛，出乎意料地成功了。 据此，战后他开始了对同事和安慰剂效果的科学研究，说明安慰剂的疗效是客观存在的事实，不是患者的主观推测。 比切尔等人的事业直接导致了美国新药审查标准的巨大变化和淘汰无效药物的现有药品市场的巨大清理。 在疾病和外伤的各种症状中，疼痛可能是最普遍的。 因此，“病痛”经常被认为是“疾病”的代名词。 切尔等人早期的安慰剂研究也首先侧重于对疼痛的作用。 他们发现在一定条件下安慰剂有可能像止痛药吗啡一样缓解疼痛，但我真的没有回答那是为什么。 事实上，尽管吗啡在临床上已经被用作止痛药多年，但医学界完全不知道它的作用机制。 20世纪70年代以后，随着脑神经科学的迅速发展，这个问题的答案开始浮现。 安慰剂生物学的诞生一千多年来，人类使用各种天然产物来缓解疼痛。 最早使用的最广泛的天然止痛药是鸦片。 根据考证，五千多年前，中东两河平原的苏美尔人开始种植鸦片，供娱乐和药用。 吗啡是鸦片中含有的主要活性成分，不仅具有很强的镇痛作用，使用后不仅给人欣慰感，而且容易中毒。 吗啡有强烈抑制呼吸的作用，过量使用吗啡和其他鸦片类药物会死亡。 舍弃这些生命救治吸毒者的解毒剂之一被称为纳洛酮，是吗啡类物质的拮抗剂。 20世纪70年代初，科学家发现脑神经细胞表面有识别吗啡等鸦片类药物的受体分子。 因为这个受体被命名为“鸦片类受体”。 吗啡是通过与这个受体结合，阻断大脑接收到的疼痛信号，减少疼痛的感觉。 纳洛酮的作用是阻止吗啡分子和受体结合 1975年，一群苏格兰研究者发现大脑本身也能产生与吗啡相似作用的物质。 称为咖啡，其英语真名是endorphin是“内源性吗啡”( endogenous morphine )的缩写。 内啡肽与吗啡一样与阿片类受体结合，发挥止痛作用，带来欣快感。 换句话说，那是我们大脑自己产生的止痛药。 由此，识别内啡肽的受体被命名为“鸦片类受体”，是本末倒置的，该受体是创造者为了识别内源性止痛剂而设计的，吗啡只是鸠占鹊巢！ 美国加利福尼亚大学旧金山医学院有神经生物学家莱文( jon levine )，推测安慰剂的止痛作用可能与内啡肽有关。 为了证实自己的推测，他设计了实验。 雷文两个小时前刚拔牙，找一个经历疼痛的患者，先注射安慰剂，告诉他打了止痛药。 注射后患者疼痛没有改善，其他一些患者疼痛减轻了。 我们知道这些疼痛减轻的患者是安慰剂应答者，安慰剂效应对他们起作用。 疼痛没有减轻的患者不是安慰剂。 接下来是这个实验的重要部分 研究者给所有患者再注射了一针，这次使用了纳洛酮。 注射后，不应该安慰剂的人的疼痛没有恶化，纳洛酮自己表示不会引起疼痛。 安慰剂应答者的疼痛明显加剧，与安慰剂应答者程度相同。 这个结果表明安慰剂效应被纳洛酮除去了。 纳洛酮是吗啡的特异性拮抗剂，已知可以防止吗啡和脑细胞的鸦片类受体结合，阻断吗啡的药理作用。 但是这些患者没有注射过吗啡，纳洛酮的作用是什么呢？ 唯一合理的解释是安慰剂效应在大脑中诱发内源性吗啡啡内啡肽，这些内啡肽减轻了患者的痛感，纳洛酮阻断了内啡肽和吗啡受体的结合。 1978年，列文以“安慰剂止痛机制”为标题在“柳叶刀”上发表了他的发现[1] 雷文的结果很快被其他研究小组证实了。 这项事业的划时代意义是首次从神经生物学的立场明确安慰剂效应的物质基础。 雷文的同行曾经评论说“安慰剂生物学诞生了”。 “大脑奖项系统随着脑神经科学的迅速发展，特别是在使用正电子断层扫描( pet )和功能性磁共振成像( fmri )等非创伤性影像技术后，可以在非创伤性条件下实时注意脑皮质各部分的活动状况，神经 这些研究表明，除了内啡肽外，大脑还产生其他有点类似治疗作用的内源性激素，它们分别通过相关的特异性神经控制回路起作用。 有名的多巴胺是这样的激素之一 大脑是控制动物多种行为的神经中枢 动物个人有两种行为对整个种群特别重要:一种是饮食，另一种是交配。 饮食可以得到必要的营养，使个人生存、发育。 交配才能产生后代，使种群得以延续 在进化过程中，通过自然选择在动物体内形成了一系列机制:回报有益的行为，鼓励很多事情。 具体来说，饮食和交配时，大脑产生了含有多巴胺、内啡肽、5 -羟色胺等的被称为“快乐激素”的刺激快感的激素。 这个奖项机制的动作与神经系统中负责不同功能的各部分有关，多巴胺等激素的一个功能是在各部分之间传播新闻，发挥协调作用，这也称为“神经递质”( neurotransmitter ) 这个奖项的机制对人类也不例外 孔子早就说过了。 “吃男女，人的欲望有杨。 “美食、美声、美色、美景，一切美丽的东西，都可以促进快乐激素的分泌。 适度的运动、唱歌和舞蹈是因为大脑知道从事这些活动对身心健康有好处，所以分泌快乐激素给我们奖赏。 积极的心理状态和健康的生理状态根据奖赏机制是相辅相成的 相反，缺乏理性的自控能力，追求药物导致仙欲死的病态快感，奖项系统被药物劫持后，会引起恶性循环，成为药物上瘾而无法摆脱，一步一步落入偷窃的深渊。 和动物一样，人脑的奖赏机制也可以由以前的经验触发。 也就是说，通过学习得到的条件反射也可以触发奖项机制。 比如辣椒刺激舌头，引起疼痛 为了抑制这种疼痛，大脑分泌了止痛的咖啡，减轻了舌头的疼痛，同时创造了欣喜的感觉——痛快！ 我们把这种快感和辣椒联系起来。 这是喜欢的人进入川菜馆，看到菜单上的辣锅时食指大动，想跳下去试试的理由。 奖系统产生的快乐激素不仅鼓励有益的行为，而且经常兼有其他重要的生理功能。 这些内源性激素不足可能会引起不同的疾病。 例如，咖啡除了止痛之外，还与饮食、喝水、运动、性交等活动有关。 血清素浓度过低与抑郁症有密切的关系(见返朴文案》) 另外多巴胺不仅能让人开心，还能影响学习和记忆，控制肌肉的运动。 制造多巴胺的神经细胞受损，分泌的多巴胺减少，就会引起肢体颤抖、僵硬、移动迟缓、失去平衡能力等症状。 这就是帕金森病。 神经系统的退行性疾病。 临床上治疗帕金森病的常用药物是左旋多巴，服用后药物进入神经细胞，转化为多巴胺，症状减轻。 临床研究者已经发现，用药物治疗帕金森病时，对患者疗效的期待会带来很强的安慰剂效应，但其机制尚不清楚。 2001年，加拿大神经生物学家斯托尔( a. jon stoessl )对接受治疗的帕金森病患者进行了双盲对照试验，在实验中使用pet扫描，直接注意脑内受损的多巴胺活性区域是如何变化的。 结果表明，安慰剂能显着增加受试者内源性多巴胺释放的水平。 参加考试的帕金森病患者知道药物的效果。 因为使用了安慰剂，但误以为使用了药物的情况下，期待症状得到改善。 斯托塞尔医生由此得出结论，这种期待心理会促进大脑多巴胺的制造。 这一重要发现发表在“科学”( science )上，首次将安慰剂效应与大脑奖项系统联系起来[2] 我们求医的时候，如果信任所看的医生和医生提供的治疗，就会产生治愈疾病的期待，在无意识中给大脑带来心理上的含蓄。 病很快就会好的。 大脑根据这个决定奖励我们求医的行为 于是奖系统的特定部位被激活，分泌内啡肽、多巴胺等激素。 这些快乐激素一方面使我们快乐，另一方面可引起各种良性生理反应，减轻症状，促进疾病的治愈。 “治标”和“治本”……疼痛的严重程度取决于患者的主观感觉和说明，因此经常有人提出安慰剂效果有助于减轻患者的疼痛感，缓解疼痛症状的疑问。 但是，引起疼痛的基础性疾病，例如创伤、感染，或者癌症这样的器质性病变也有治疗作用吗？ 换句话说，安慰剂效应不仅是“治标”，还是“容易治愈”呢？ 疼痛一般是炎症反应的表现 炎症是免疫系统为修复创伤和消除感染而进行的保护反应。 以病毒感染为例，免疫系统检测到入侵病毒时，会动员各种免疫细胞，大量复制放大，移动到感染的部位，根据各自的分工分泌各种功能的细胞因子。 有些细胞因子可以直接抑制病毒核酸的复制。 有些可以调节感染宿主细胞的基因表达，使其处于抗病毒状态。 有些可以收集身体其他部位的免疫细胞，迅速前往战场支援抗病毒战。 有些免疫细胞如自然杀伤细胞( nk细胞)将感染病毒的宿主细胞与其中的病毒一起直接杀死。 这一系列反应出现在临床上，是我们注意到的红、肿、热、痛。 免疫系统有可能通过这种炎症反应消除病毒，使患者恢复健康。 但是炎症反应是一把双刃剑，在消灭病毒的同时，有可能对人体自身的组织造成损害。 万一免疫系统反应过度，形成所谓的“炎症风暴”和“细胞因子风暴”，就会引起多种器官组织的大面积破坏和功能衰竭，威胁生命。 年初开始爆炸性流行的新型冠状病毒引起的covid-19重症疾病就是这样发生的。 免疫系统异常的话，会误认为自己的健康组织是外来入侵者，引起炎症反应破坏，也有可能引起类风湿性关节炎、红斑狼疮等各种各样的自身免疫疾病。 此外，慢性炎症反应还与心血管病、2型糖尿病、失智等有关。 最新研究表明，免疫系统的正常功能可能有助于防止抑郁的发生，维持心理健康[3]。 免疫系统不仅可以保护身体免受感染，还可以监视正常细胞中发生的癌症变异，立即去除这种变异细胞，将癌症消灭在萌芽状态。 免疫系统的各种器官和身体的其他器官一样由中枢神经系统控制 由此认为，包括与安慰剂效果相关的心理活动在内，扎根于大脑的各种心理活动，通过神经系统传递的信号有可能影响免疫系统的功能。 临床研究已经发现，抑郁、焦虑等心理状态增加了人体对传染病的敏感性，积极乐观的情绪促进了健康，包括心血管系统的健康和感染病原体后的康复。 研究者们相信这种心理健康和生理健康的联系是通过安慰剂效应实现的，对健康的肯定期待可以加速患者的康复。 如上所述，临床试验证明，对帕金森病患者疗效的期待可以激活大脑奖赏系统，释放多巴胺，减轻症状。 那么安慰剂效应调节免疫系统，增强抗感染能力的假设，实验中也能验证吗？ 实验算了！ 年，一组以色列神经生物学家精心设计了使用小鼠的实验，人为设计了刺激小鼠大脑的奖项系统，然后检查了小鼠对细菌感染的免疫功能是否发生了变化[4]。 实验的第一步是打开负责合成小鼠大脑多巴胺的神经细胞，让研究者能够控制细胞释放多巴胺。 这个开关是特别设计的蛋白质分子，横跨细胞膜的两面。 细胞外露出的一端是受体，可以识别cno这种药物分子。 cno与受体结合后可以接触开关，细胞膜内侧的开关的另一端发出刺激信号，使细胞产生多巴胺。 这个开关是怎么安装的？ 研究人员首先构建编码这种蛋白质开关分子的基因，将其插入能感染神经细胞的病毒基因组获得重组病毒载体，然后通过微注射直接向脑内腹侧被盖区域( vta )注射病毒载体。 奖系统可以制造多巴胺的区域。 病毒载体感染vta的神经细胞，把开关蛋白基因带入细胞，指导开关蛋白分子的合成。 这些分子亲自插入细胞膜，安装开关的作业完成。 下一步，研究者将向小鼠注射药物cno，注意小鼠行为的变化。 cno分子通过血流进入大脑vta区域，与受体结合，触发开关使细胞产生多巴胺。 这些实验被老鼠饲养在两个相连的小房间里，可以在两个房间之间自由移动。 在未注射cno之前，小鼠在两个小区前后徘徊，在各个室内停留的时间大致相同。 注射cno后，老鼠在哪个单元注射，在那里停留的时间比别的单元长。 为什么药物激活了vta区，启动了奖项机制，老鼠在哪里注射了药物，在那里呆得更爽，离不开。 另外，在vta区被激活的小鼠与不注射的对照小鼠相比，与同伴的社会交流行为也有所增加。 因为快乐激素变得友好了。 至此，研究者已经通过人工干预实现了正确启动奖项的机制。 准备就绪，可以开始收集最重要的实验数据了。 研究者首先给小鼠注射cno，激活vta区，24小时365天后检查小鼠的各种免疫细胞，发现它们的活性提高了。 这时用细菌感染小鼠，这些免疫细胞杀死细菌的能力显着增强，小鼠体内的细菌数量显着下降。 另外，奖系统被激发后，对细菌的保护抗体水平也提高了。 这些结果表明，激活奖系统可以增强小鼠免疫系统对抗病原体感染的能力。 安慰剂效应是通过对疾病治愈的期待心理激励奖系统实现的，因此该研究结果表明安慰剂效应对病原微生物感染引起的疾病也有一定的治疗作用。 年，同组研究者又发表了另一份重量级拷贝:他们使用类似的实验系统，在具有肺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，通过激活脑奖系统，增强免疫系统的抗肿瘤功能，缩小了癌症肿瘤[5] 同样的实验不能用人体进行，但这个动物实验的结果很好地说明了临床注意到的现象:乐观的心情有助于延长癌症患者的生存时间。 这些成果表明安慰剂效应是基于脑奖系统的激活。 大脑本身的结构和功能为安慰剂效应提供了必要的平台 医生在临床实践中能利用这个条件提高疗效吗？ (续)主要参考资料finnissdg.placebo effects:historicalandmodernevaluation.intrevneurobiol .； 139:1-27 .·hashmi Ja.Placebo EFFECT:Theory，Mechanismsandteleologicalroots.Intrevneurobiol .； 139:233-53 .·evansd.placebo:mindovermatterinmodernmedicine.London:Harper Collins Publishers。 2004.vancee.suggestibleyou:thecuriousscienceofyourbrain ' sabilitytodeceive，transform，and heal.Washington DC:nationalgeogry .参考文献[1] levinejdetal.themechanismofplaceboanalgesia ..2: 654-7.[2] dela fuente-fernández retal.expectationanddopaminerelease:mechanismoftheplaceboeffectin 293:1164-6.[3] pappalardojletal.transcriptomicandclonalcharacterizationoftcellsinthehumancentralnervoussystem5: eabb 8786.[4] Ben-shaanantletal.activationoftherewardsystemboostsinnateandadaptiveimmunity.NAT med.22:940-4.[5] Ben-shaanantletal.modulationofanti-tumorimmunitybythebrain ' srewardsystem.NAT9: 2723 .原标题:《安慰剂真的能治病吗？ |安慰剂效果暴露(2)原文 阅览
